研究背景：心源性猝死（SCD）在心血管疾病相关死亡中占据了一定比例，而恶性室性心律失常则是其主要病因之一。这类心律失常通常源于心肌在结构或功能压力下所经历的生理重塑。研究表明，线粒体功能障碍是引发心律失常的重要因素，表现为ATP合成减少和活性氧（ROS）生成增加。这些变化能导致细胞及离子功能的异常，进而诱发心律失常。活性氧通过氧化并激活钙调素依赖性激酶II（CaMKII），也可能是心律失常发生的一个机制。相关研究显示，Pak1激活的信号通路可以保护心肌细胞，抵御缺血和肥大带来的压力，其引发的肌膜和线粒体功能障碍有望成为改善心律失常的治疗靶点。

近期的研究指出Pak2在心脏稳态中发挥着关键作用，涉及离子通道活性、钙处理和心脏收缩等功能。研究表明，心脏特异性缺失Pak2的小鼠在内质网应激或压力负荷情况下，会展现出内质网应激反应缺陷、心脏功能障碍及心肌细胞死亡。这些现象与IRE1/XBP1信号通路的变化密切相关。通过诱导Pak2的激活，可以改善内质网功能和心脏性能，减少细胞凋亡并预防心力衰竭，提示Pak2在心肌肥厚中发挥着保护作用。

尽管如此，当前尚缺乏Pak2在应对线粒体氧化应激与心脏损伤中的保护作用的直接证据。为此，西南医科大学谭晓秋、雷鸣及张春祥教授的团队在《Advanced Science》期刊上发表了题为“P21-Activated Kinase2 as a Novel Target for Ventricular Tachyarrhythmias Associated with Cardiac Adrenergic Stress and Hypertrophy”的文章，揭示了Pak2在心脏应激和肥厚相关的室性心律失常中的关键作用，这也为开发新型的抗心律失常药物开辟了新思路。

研究方法：本研究采用高分辨荧光标测（optical mapping）技术，比较Langendorff灌注的Pak2缺失（Pak2cko）小鼠与其对照组（Pak2f/f）心脏及心肌细胞在动作电位持续时间（APD）、钙转移（CaT）等电生理指标上的变化，并监测不同组小鼠心脏电交替、异位搏动、折返激动等现象。

研究结果：

• Pak2缺失导致Ca2+稳态破坏，增加室性心律失常的易感性：在急性异丙肾上腺素或慢性胸主动脉缩窄（TAC）引起的心脏应激环境下，Pak2缺失小鼠显示出心律失常的显著增加。
• 过表达Pak2可缓解心律失常：研究构建了心脏特异性过表达野生型Pak2的小鼠模型，结果显示其在异丙肾上腺素刺激下室性心律失常的发生率与持续时间显著降低。
• Pak2cko心肌细胞表现出异常的钙离子动态变化：急性异丙肾上腺素及慢性TAC刺激下，Pak2缺失小鼠心肌细胞显示更高的自发Ca2+瞬变和Ca2+振荡发生率。
• 线粒体生物合成与氧化磷酸化缺陷：对Pak2缺失小鼠心室组织进行蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析发现，Pak2缺失导致心脏氧化磷酸化相关途径的显著变化。
• NOX4/ROS通路在Pak2的心脏保护作用中介导：电生理实验显示Pak2缺失增强了NOX4及氧化CaMKII的表达，致使心脏电重构加剧。
• Pak2激活剂JB2019A的潜在应用：该小分子激活剂能降低异丙肾上腺素和TAC诱导的心肌肥厚及心律失常，使其成为未来心律失常治疗中新的治疗靶点。

结论：本研究首次揭示Pak2在心脏应激和肥厚相关室性心律失常中的保护作用。Pak2通过调控线粒体功能和ROS生成，维持细胞内钙稳态，进而减少心律失常的发生。Pak2激励剂JB2019A的开发为未来抗心律失常药物的研发提供了新的方向，值得在相关领域进行深入探索与应用。