2024年9月25日，上海科技大学的张辉教授、同济大学的唐娟教授与复旦大学的刘琛教授在《Circulation》杂志（影响因子355）上在线发表了题为“印迹基因PW1的激活促进缺血性损伤后的心脏纤维化”的研究论文。该研究发现，印迹基因PW1的激活与心脏在缺血性损伤后的纤维化过程密切相关。本研究得到了尊龙凯时的支持，南模生物为研究提供了Pw1CreER-2A-eGFP和PDGFRa-CreER小鼠模型。

印记基因是一类特殊基因，其表达仅源自父亲或母亲的一方。这一表达模式的调控机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和长链非编码RNA的作用等。近年来，研究表明印记基因在许多生物学过程中发挥重要角色，尤其是在胚胎心脏发育及先天性心脏病的发生中。然而，目前对印记基因在成年心脏损伤后再生与修复过程中的作用研究仍较为匮乏。

心脏纤维化是心脏病治疗的重要目标，其特征为心肌细胞外基质(ECM)的过度沉积。PW1（父系表达基因3）是一个由父系等位基因表达的印记基因，涉及核苷酸的合成，对于心脏缺血时心肌成纤维细胞的ECM产生作用有待进一步研究。

在正常成年小鼠中，Pw1仅来源于父本的等位基因被检测到。为评估Pw1等位基因的表达，研究者构建了Pw1CreER-2A-eGFP小鼠，并通过交配获得特定的小鼠品系。研究结果表明，在心脏等器官中，发现了显著的tdTomato信号，尤其在心房中表达水平较高，而心室则较低，说明父系等位基因在正常成年小鼠心脏中活跃。

研究者随后探讨了在通过结扎左前降支（LAD）冠状动脉诱导的心肌梗死(MI)后，Pw1等位基因的表达变化。结果表明，梗死区域大量eGFP+细胞的出现，表明父本_pw1_等位基因在损伤部位被激活，而免疫染色显示eGFP主要在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中表达。

考虑到Pw1在损伤区域的上调表达，研究者进一步探讨了Pw1在心脏修复过程中的作用。经过一系列功能评估，结果显示与对照组相比，PW1缺失的模型小鼠在MI后心脏功能有显著改善，纤维化程度降低。这些结果表明, PW1的父系等位基因在MI后心脏功能中起主要作用。

研究还对心脏中几种ECM基因的表达进行分析，发现缺失PW1可增强心肌梗死后的心脏功能，降低心肌纤维化程度。研究者还探讨了PW1通过转录激活DNPB途径中的重要因子Pfas调控ECM的产生。通过进一步的实验验证，Pfas被确定为PW1的直接靶标，提示PW1通过调节Pfas表达来影响ECM基因的表达。

研究者假设PW1可能在心脏成纤维细胞中调节嘌呤合成。实验结果表明，PW1过表达组中嘌呤代谢途径的代谢物显著上调，这进一步表明PW1能够增强成纤维细胞中的嘌呤生物合成。

最后，研究者评估了Pfas在心脏纤维化中的作用，结果显示Pfas的缺失显著改善了心肌梗死后小鼠的心脏功能并减轻了纤维化，进一步阐明了其在心脏成纤维细胞中的重要性。

总之，该研究揭示了缺血对Pw1基因印记DNA甲基化的影响，导致在梗死区域成纤维细胞中两个Pw1等位基因均被激活。缺失Pw1能够减轻心肌纤维化，改善损伤后的心功能，丰富了对心梗后心脏纤维化机制的理解，为临床治疗缺血性心脏病提供了潜在靶点。

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